關(guān)于痛風(fēng)和高尿酸血癥的新思維

  痛風(fēng)是一個(gè)古老的疾病，在與之斗爭(zhēng)的漫長(zhǎng)歲月中，人們積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)它有了深刻的了 解，特別是近十幾年各國(guó)相繼制定了診治指南，有關(guān)認(rèn)識(shí)似乎已臻完美，但事實(shí)遠(yuǎn)非如此，我們對(duì)它的認(rèn)識(shí)仍處在“發(fā)現(xiàn)問(wèn)題一解決問(wèn)題”的無(wú)限循環(huán)之中。

  特別是近年來(lái)，隨著臨床知識(shí)的積累和影像技術(shù)的應(yīng)用，一些新的問(wèn)題浮出水面，其中有些問(wèn)題直接對(duì)已有的概念提出了挑戰(zhàn)。

  現(xiàn)將這些問(wèn)題簡(jiǎn)述如下。關(guān)于高尿酸血癥的定義盡管高尿酸血癥在痛風(fēng)的病理生理中很重要， 但對(duì)高尿酸血癥的定義似乎尚無(wú)共識(shí)。

目前的定義有2種：高尿酸血癥的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義和理化定義。 高尿酸血癥的統(tǒng)計(jì)定義：血清尿酸濃度在人群中呈正態(tài)分布

  {1}，超過(guò)互+壓定義為高尿酸血癥。這個(gè)定義被大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室所使用。根據(jù)該定義，血尿酸正常值在不同人群、不同性別、不同種族和不同時(shí)代都有很大差別。比如男性比女性高；女性正常值在絕經(jīng)后增加；老年人比青年人高；在新西蘭，毛利人的平均血尿酸水平比歐裔入高。高尿酸血癥的理化定義：出現(xiàn)痛風(fēng)的前提是尿酸鹽形成結(jié)晶，所以根據(jù)尿酸鹽的飽和點(diǎn)制定物理化學(xué) 定義似乎是合乎邏輯的。在37℃，使試管中鈉含量 與間質(zhì)液中相同時(shí)，尿酸鈉溶解度極限是64 mg／L (本文按1 mg／I；6斗mol／L進(jìn)行換算)，再考慮血漿蛋 白結(jié)合的尿酸量，教科書(shū)中通常界定高尿酸血癥為 尿酸水平68 m∥L或70 mg／L，盡管通常測(cè)定血清而 不是血漿的尿酸值。這個(gè)定義也有它的局限性，飽和 點(diǎn)隨溫度和局部環(huán)境不同可能有改變。尿酸的溶解 度隨溫度降低而降低，這也許是痛風(fēng)主要影響關(guān)節(jié) 遠(yuǎn)端的原因：在35℃(大拇指的估計(jì)溫度)尿酸在溶 液中的溶解極限為60 mg／L。最重要的是，晶體不在 溶液中沉積，雨在組織中，特別是在軟骨表面，軟骨 成分可能會(huì)干擾結(jié)晶過(guò)程。最近，有研究觀察到晶體 有序地沿軟骨的膠原纖維排列，提出暴露的和(改變的纖維可以在尿酸鈉結(jié)晶中起作用

  {2}。尿酸鈉結(jié)晶過(guò)程復(fù)雜，至今尚未完全了解。因此，從物理化學(xué) 角度界定高尿酸血癥也未必精準(zhǔn)，因?yàn)殛P(guān)節(jié)組織中 尿酸鈉的飽和點(diǎn)并不知道。 一個(gè)近期的研究13】利用我國(guó)臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn) 數(shù)據(jù)庫(kù)的資料對(duì)60 181名男性和72 375名女性 平均隨訪(fǎng)了7．31年，這些人在基線(xiàn)時(shí)無(wú)痛風(fēng)癥狀。 結(jié)果顯示，在超過(guò)65歲的男性中，基線(xiàn)血尿酸低于56 mg／L時(shí)，年痛風(fēng)發(fā)病率為0.70％伊0．77％。，基線(xiàn)血 尿酸56～60 mg／L和61～70 mg／L，痛風(fēng)發(fā)生率分別為1.02％。和2.10％儼3．39％o。這似乎顯示，尿酸水平長(zhǎng)期高于60 mg／L足以增加痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。這與以往的報(bào) 告是一致的，以往的報(bào)告說(shuō)5％～10％老年痛風(fēng)患者 最高血尿酸在60～70 mg／L14j。痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)由高尿酸血癥 的水平和病程確定，考慮到人的平均壽命在增加，把 高尿酸血癥閾值設(shè)置為60 mg／L似乎是可行的。把正常值設(shè)定為降尿酸治療的目標(biāo)值【s1有很大好處它可能提高降尿酸治療依從性和效果，因?yàn)榛颊呓?jīng)常 不理解為什么必須把血尿酸水平降低到實(shí)驗(yàn)室報(bào)告 的正常值范圍以下。2對(duì)痛風(fēng)分期的新認(rèn)識(shí) 根據(jù)自然病程，既往把高尿酸血癥和痛風(fēng)之間 的關(guān)系描述為3個(gè)連續(xù)階段：無(wú)癥狀高尿酸血癥、間 歇性痛風(fēng)和慢性痛風(fēng)ItI。 最近的幾項(xiàng)研究報(bào)道在長(zhǎng)期無(wú)癥狀高尿酸血癥患者的關(guān)節(jié)和肌腱中，超聲檢查可在30％～50％的患 者中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽沉積。有趣的是，超聲發(fā)現(xiàn)早期臨床 痛風(fēng)患者(1次或2次痛風(fēng)發(fā)作)尿酸沉積的比例與 那些無(wú)癥狀高尿酸血癥患者相似[61，表明該測(cè)定方法 對(duì)小的尿酸沉積敏感性低，而對(duì)慢性痛風(fēng)大的尿酸 沉積敏感性高川。因此85％～90％無(wú)癥狀高尿酸血癥 患者可能已有尿酸晶體沉積。同樣，關(guān)節(jié)鏡檢查在一 些沒(méi)有痛風(fēng)病史患者的軟骨表面觀察到大量尿酸晶 體㈣。Sun等i91)羽雙能CT對(duì)80例痛風(fēng)發(fā)作期的患者 及22例無(wú)癥狀高尿酸血癥患者進(jìn)行了檢查。結(jié)果發(fā) 現(xiàn)80例急性痛風(fēng)患者79例有尿酸鹽沉積，22例無(wú)癥狀高尿酸血癥患者19例有尿酸鹽沉積，其敏感性 與Choi等【10】報(bào)道的類(lèi)似。 鑒于上述事實(shí)，一個(gè)新的分期建議分為4期[111， 即高尿酸血癥，無(wú)尿酸鹽晶體沉積；有尿酸鹽晶體沉 積，但無(wú)痛風(fēng)的臨床癥狀；間歇性痛風(fēng)；慢性痛風(fēng)。這 個(gè)新的分類(lèi)意味著尿酸晶體沉積出現(xiàn)在痛風(fēng)發(fā)作之 前，痛風(fēng)是動(dòng)員先前沉積的晶體而觸發(fā)的，這與過(guò)去 的經(jīng)典理論完全相反，過(guò)去認(rèn)為尿酸晶體是在關(guān)節(jié) 中急性形成的。尿酸晶體的動(dòng)力學(xué)研究表明晶體生 長(zhǎng)十分緩慢。臨床上看到：①在短期降尿酸治療后， 不再出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)性痛風(fēng)；②Lesh—Nyhan綜合征患 者盡管出生時(shí)就有很高的血尿酸水平，但在童年或 青春期前不會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)【1】。③腫瘤化療和腎功能衰竭 早期的患者可以有很高的血尿酸水平，但鮮有痛風(fēng) 發(fā)作。這些事實(shí)說(shuō)明，在痛風(fēng)出現(xiàn)前，有一個(gè)很長(zhǎng)的 高尿酸血癥期，支持晶體形成需要一個(gè)很長(zhǎng)時(shí)期的 學(xué)說(shuō)。 觀察痛風(fēng)的誘發(fā)因素也支持結(jié)晶預(yù)先形成這一 假說(shuō)。眾所周知降尿酸治療、急性感染、手術(shù)可降低 血尿酸，觸發(fā)尿酸鹽晶體部分溶解脫落而引發(fā)痛風(fēng)。 其他觸發(fā)因素，如飲酒或富嘌呤膳食因?yàn)樵黾幽蛩?水平，可以看作是支持急性結(jié)晶理論的，但有人提出 它們引發(fā)急性痛風(fēng)不是因?yàn)樗鼈円鸺毙阅蛩峤Y(jié) 晶，而是由于富含嘌呤的食物可能含有豐富的脂肪 酸，體外試驗(yàn)已證明脂肪酸可增強(qiáng)尿酸鹽晶體的促 炎特性【12J，是飽餐后急性痛風(fēng)發(fā)作的誘發(fā)劑【13】。 修改后的分期系統(tǒng)很清晰地把痛風(fēng)定位為一種 尿酸鹽晶體沉積的慢性病，而不僅是一個(gè)反復(fù)發(fā)作 的疾病。并強(qiáng)調(diào)為使尿酸鹽晶體溶解和治愈痛風(fēng)，針 對(duì)疾病的基本原因進(jìn)行治療是很重要的。加上越來(lái) 越的研究認(rèn)為高尿酸血癥與高血壓、心血管疾病、糖 尿病和代謝綜合征不無(wú)關(guān)系，目前降尿酸治療的指 征包括痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，肉眼可見(jiàn)痛風(fēng)石，關(guān)節(jié)損害或 腎痛風(fēng)石[53是否需要修正是一個(gè)值得考慮的問(wèn)題。3痛風(fēng)復(fù)發(fā)的預(yù)防 用降尿酸藥物治療初始，誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作是 一種常見(jiàn)的不良反應(yīng)【14]。為了防止痛風(fēng)復(fù)發(fā)，EULAR 和ACRt5閫建議啟動(dòng)降尿酸治療時(shí)應(yīng)使用預(yù)防性抗 炎藥物，甚至有人建議降尿酸治療前1～2周就開(kāi)始 低劑量秋水仙堿治療[141，有作者明確表示，除非使用 降尿酸藥物，否則不推薦預(yù)防性治療flq。而ACR指 南則建議117]，如果事先已用抗炎治療，在痛風(fēng)發(fā)作期 間可以開(kāi)始降尿酸治療(證據(jù)C)。據(jù)說(shuō)許多全科醫(yī)生認(rèn)為這樣做能增加患者依從性，因?yàn)?周后一 切恢復(fù)正常，許多患者不會(huì)再來(lái)。還有一個(gè)研究也 為這個(gè)建議提供了支持。在該研究中，57例急性痛 風(fēng)發(fā)作在7 d內(nèi)的患者被隨機(jī)分配接受別嘌呤醇300 mg／d組和安慰劑組。除此之外，前10 d所有 患者均接受吲哚美辛50 mg，每日3次；秋水仙堿0．6 mg每日2次。從第11天開(kāi)始，所有患者均接受 別嘌呤醇300 mg／d，停用吲哚美辛，秋水仙堿維持不 變，連續(xù)30 d。痛風(fēng)復(fù)發(fā)率在別嘌呤醇組為26例中2例(7．7％)，分別出現(xiàn)在第8，30天，安慰劑組25例 中3例(12．0％)，分別出現(xiàn)在第16，20，30天，2組相 比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(降0．61)【181。然而，該試驗(yàn)樣本 小，最后只有51例，說(shuō)服力不強(qiáng)。Bardin和Richette [191對(duì)這個(gè)建議很驚奇，他們認(rèn)為這樣做就無(wú)法更好 地估測(cè)基線(xiàn)尿酸水平值，因?yàn)樵谕达L(fēng)發(fā)作期間尿酸 水平常常是降低的，他們也擔(dān)心這樣做可能引發(fā)嚴(yán) 重的多關(guān)節(jié)炎。本人同意這個(gè)觀點(diǎn)，高尿酸血癥本身 不是一個(gè)急癥，沒(méi)必要冒痛風(fēng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)匆匆用藥， 患者的依從性要靠給患者提供足夠的信息，充分說(shuō) 明來(lái)解決。但如果患者處于慢性痛風(fēng)期，大部分時(shí)間處于疼痛狀態(tài)，則可考慮該建議。 至于推薦的預(yù)防持續(xù)時(shí)間也不盡一致。ACR指 南推薦大多數(shù)情況下預(yù)防6個(gè)月；或如患者沒(méi)有肉 眼可見(jiàn)的痛風(fēng)石，尿酸水平達(dá)標(biāo)后再維持3個(gè)月；或 尿酸水平達(dá)標(biāo)，體檢發(fā)現(xiàn)的結(jié)石消散后再維持6個(gè) 月【15】。也有人建議秋水仙堿治療持續(xù)6個(gè)月，或者直至肉眼可見(jiàn)的痛風(fēng)石消散【14】。還有人建議低劑量秋 水仙堿預(yù)防直到尿酸水平穩(wěn)定在或低于目標(biāo)值(包 括有痛風(fēng)結(jié)石者)剛，還有的建議預(yù)防通常持續(xù)到血 清尿酸值維持在正常范圍內(nèi)，并且在3-6個(gè)月內(nèi)無(wú) 急性痛風(fēng)發(fā)作【1q。 這里有一個(gè)可執(zhí)行性和必要性的問(wèn)題。很難想 象患者能堅(jiān)持用秋水仙堿或消炎止痛藥預(yù)防3-6個(gè) 月甚至長(zhǎng)達(dá)幾年。經(jīng)濟(jì)損失暫且不說(shuō)，長(zhǎng)期服用秋水 仙堿或消炎止痛藥會(huì)引起藥物不良反應(yīng)，尤其是老 年人或肝功能、腎功能不全者。 再談必要性。眾所周知，剛開(kāi)始使用降尿酸藥物 時(shí)，血清和滑液中尿酸鹽水平急劇降低會(huì)引起痛風(fēng) 發(fā)作【21．221。事實(shí)上，降尿酸作用越強(qiáng)，出現(xiàn)急性痛風(fēng)的 可能越大[161，例如，在用Pegloticase治療的前幾個(gè)月，80％患者出現(xiàn)急性痛風(fēng)[231。與之相反，大多數(shù)人認(rèn) 為，降尿酸治療初始劑量低，緩慢增加劑量是復(fù)發(fā)預(yù) 防的一個(gè)組成部分，支持“低劑量開(kāi)始，緩慢加量的” 策略㈣。在對(duì)患者進(jìn)行教育后，降尿酸藥物緩慢加 量，很多患者選擇不用預(yù)防性抗炎藥，也沒(méi)有遭遇更 多的復(fù)發(fā)125I。 筆者的做法是，在降尿酸治療時(shí)對(duì)患者進(jìn)行充 分說(shuō)明，以低量開(kāi)始，比如苯溴馬隆12．5～25 mg／d或 別嘌醇50 mg／d，直至使血尿酸值達(dá)標(biāo)。不用預(yù)防痛 風(fēng)復(fù)發(fā)的藥物，但讓患者持藥備用。囑患者如遇痛風(fēng) 發(fā)作，則按急性痛風(fēng)盡早治療。近一兩年一直如此處 理，尚未有回饋痛風(fēng)復(fù)發(fā)者。說(shuō)明緩慢增加藥物劑量是降低尿酸過(guò)程中減少發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。然而，由于 缺乏對(duì)照組，進(jìn)一步的評(píng)估是十分必要的。

參考文獻(xiàn)

Bardin T，Richette P．Definition of hyperuricemia and gouty conditions[J]．Curt Opin Rheumatol，2014，26(2)：186—191．

Pascual E．Martinez A．Ord6fiez S．Gout：the mechanism of

urate crystal nucleation and growth：a hypothesis based in facts [J】Joint Bone Spine，2013，80(1)：I-4．Chen JH．Yeh WT，Chuang SY．Gender·specific risk factors for

incident gout：a prospective cohon study【J]．Clin Rheumatol，2012．3l(2)：239—245．Yamanaka H，Japanese Society of Gout and Nucleic Acid

Metabolism．Japanese guideline for the management of hyperur

icemia and gout：second edition【J1．Nucleosides Nucleotides

Nucleic Acids，2010，30(12)：1018—1029．

Zhang W，Doherty M，Bardin T，et a1．EULAR evidence based recommendations for gout．Part 1I：Management：report of a task

force of the EULAR Standing Committee for Interuational Clinical Studies Including Therapeutics(ESCISIT)[J]．Ann Rheum Dis，

2006．65(10)：1312—1324．

Ottaviani S，Allard A，Bardin T，et a1．An exploratory ultra—

sound study of early gout[J1．Clin Exp Rheumatol，201 1，29 (5)：816-820．

Ottaviani S，Richene P，Allard A，et a1．Uhrasonography in gout：a case-control study【J】．Clin Exp Rheumatol，201 2，30

(4)：499—504．

Baker JF，Synnon KA．Clinical images：gout revealed on arthro— scopy after minor injuryIJ]．Arthritis Rheum，2010，62(3)：895．Sun Y，Ma L，Zhou Y，et a1．Features of urate deposition in patients with gouty arthritis of the foot using dual-．energy corn· puted tomography[J／OL】．Int J Rheum Dis，2013，http：／／onlineli·

brary．wiley．com／doi／10．1 I 1 111756—185X．12194／pdf．【Epub ahead of print] Choi HK，Burns LC，Shojania K，et a1．Dual energy CT in gout：a prospective validation study[J]．Ann Rheum Dis。2012。71(9)：

1466一1471．

Dalbeth N，Stamp L．Hyperuricaemia and gout：time for a new staging system[J]．Ann Rheum Dis，2014，73(9)：1598—1600．Joosten LA，Netea MG，Mylona E，et a1．Engagement of fatty acids with Toll·-like receptor 2 drives interleukin··1 b production

via the ASC／caspase 1 pathway in monosodium urate monohydrate crystal—induced gouty arthritis[J】Arthritis Rheum，2010，62

(11)：3237—3248．

Richene P，Bardin T．Purine—rich foods：an innocent bystander

of gout attacks[J1．Ann Rheum Dis，2012，71【9)：1435—1436．

Borstad GC，Bryant LR，Abel MP，el a1．Colehicine for pro— phylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis[J]，J Rheumat01．2004，3 1(12)：2429·2432．Khanna D，Khanna PP，F(xiàn)itzgerald JD，et a1．2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout：part 2：therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J]．Arthritis Care Res(Hoboken)，2012，64(10)：1447．

1461．

Firestein GS，Budd RC，Gabriel SE，et a1．Kelly’s textbook of rheumatology[M]．9th ed．Philadelphia：Elsevier Saunder，2013：

1533一1573．

Khanna D，F(xiàn)itzgerald JD．Kharma PP，et a1．2012 American

College of Rheumatology guidelines for management of gout．Part

1：systematic nonpharmacologie and pharmacologic therapeutic approaches to hypemricemia【J]．Arthritis Care Res(Hoboken)，

2012，64(10)：1431．1446．

Taylor TH，Mecchella JN，Lalrson RJ，et a1．Initiation of al—

lopurinol at first medical contact for acute attacks of gout：a randomized clinical trial[J1．Am J Med，2012，125(1 1)：1 126一

1134．

Bardin T，Richette P．New ACR guidelines for gout management hold some surprises[J]．Nat Rev Rheumatol，2013，9(1)：9-11．

Shmerling RH．Management of gout：a 57·year-old man with a

history of podagra，hyperarieemia，and mild renal insufficiency 【J】．JAMA，2012，308(20)：2133—2141．Liu-Bryan R，Terkehaub R．Evil humors take their toll∞innate

immunity makes gouty joints TREM·ble[J1．Arthritis Rheum，2006，54(2)：383．386．

Becker MA，Schumacher HR Jr，Wortmann RL，et a1．Febuxo

stat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout[J]．N Ensl J Med，2005，353(23)：2450—2461．

Sundy JS，Becker MA，Bard HS．et a1．Reduction of plasma urate levels following treatment with multiple doses of pegloticase (polyethylene glycol—conjugated uricase)in patients with treat— ment-failure gout：results of a phase 1I randomized study【J】．Arthritis Rheum，2008，58(9)：2882．2891．

Sivera F，Andres M，Carmona L，et a1．Muhinational evidence．

based recommendations for the diagnosis and management of gout：integrating systematic literature review and expert opinion Of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative[J]．Ann

Rheum Dis，2014，73(2)：328—335，Rees F，Jenkins W，Doheay M．Patients with gout adhere to curative treatment if informed appropriately：proof-of-concept observationM study[J]．Ann Rheum Dis，2013，72(6)：826．830．